中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所黃波團隊：

破解CAR-T細胞治療引發(fā)炎癥風(fēng)暴之謎

3年前，當FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）批準CAR-T細胞療法應(yīng)用于治療B淋巴細胞白血病時，這種以活的細胞作為藥物治療疾病的時代帷幕被徐徐拉開。

炎癥風(fēng)暴的困惑

所謂的CAR-T細胞治療是指，采用基因工程的手段，人為地改造T細胞，使其表面表達一種嵌合抗原受體（CAR），以達到高度有效地識別腫瘤細胞的目的。目前，CAR-T細胞治療主要應(yīng)用于B淋巴細胞白血病以及多發(fā)性骨髓瘤的治療。同時，它也在實體瘤以及非腫瘤疾病如心肌纖維化、自身免疫性疾病等進入了臨床試驗階段。

“T細胞是機體殺異常細胞最重要的‘戰(zhàn)士’，但是體內(nèi)識別腫瘤細胞的T細胞數(shù)量并不多，導(dǎo)致腫瘤不能被機體控制。而CAR-T細胞療法就是等于給這些‘戰(zhàn)士’鑲嵌了‘慧眼’。”近日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所副所長黃波教授在接受《中國科學(xué)報》采訪時表示， CAR-T細胞治療重新點燃一些癌癥患者的生命之光。

但不幸的是，CAR-T細胞治療會引發(fā)非常嚴重的炎癥風(fēng)暴（學(xué)名為炎癥因子釋放綜合征CRS）。更為麻煩的是，CAR-T細胞治療效果越好，這種炎癥風(fēng)暴越強，而過強的炎癥風(fēng)暴能夠直接導(dǎo)致患者死亡。因此，闡明CAR-T細胞治療引發(fā)炎癥風(fēng)暴的免疫機理，通過機制找到有效干預(yù)手段, 成為細胞治療領(lǐng)域的重大科學(xué)問題。

值得稱道的是，這一科學(xué)問題被黃波團隊所揭示。該團隊研究發(fā)現(xiàn)，CAR-T細胞攻擊白血病細胞，誘導(dǎo)腫瘤細胞腫脹而爆裂，腫瘤細胞裂解所釋放的物質(zhì)強烈激活巨噬細胞，后者釋放大量致炎因子，進而引發(fā)病人體內(nèi)炎癥風(fēng)暴。相關(guān)研究結(jié)果于1月18日在線發(fā)表于《科學(xué)免疫學(xué)》雜志。

焦亡與凋亡兩種不同的細胞死亡方式

黃波表示，CAR-T細胞是人工改造的T細胞，其殺傷腫瘤細胞引發(fā)腫瘤細胞腫脹裂解，醫(yī)學(xué)上將這種細胞死亡方式稱為焦亡；但是，我們機體內(nèi)天然的T細胞殺傷腫瘤細胞并不引發(fā)細胞腫脹，反而是使細胞越來越固縮，醫(yī)學(xué)上將這種細胞死亡方式稱為凋亡。

焦亡和凋亡的本質(zhì)差別是，前者引發(fā)炎癥，是病理過程；而凋亡是細胞正常死亡形式，是生理過程，并不引發(fā)炎癥。

基于此，黃波團隊深刻解析了造成兩種死亡方式其背后的機制。T細胞殺傷腫瘤細胞主要是通過釋放兩種蛋白質(zhì)，分別稱為穿孔素和顆粒酶來實現(xiàn)的。即穿孔素在腫瘤細胞表面打孔，顆粒酶順著孔進入腫瘤細胞內(nèi)啟動死亡程序。

研究人員發(fā)現(xiàn)，活化的CAR-T細胞所釋放的穿孔素和顆粒酶的數(shù)量遠遠高于自然的T細胞所釋放的量。這種量的差別導(dǎo)致腫瘤細胞內(nèi)一種誘導(dǎo)焦亡的分子gasdermin E，被大量激活，該分子能夠高效在細胞膜表面打孔，導(dǎo)致細胞外的液體進入細胞內(nèi)，從而使得CAR-T細胞所攻擊的腫瘤細胞走向焦亡。

為何會紅腫熱痛

細胞內(nèi)包含很多種分子，其一旦被釋放出來，即可刺激免疫細胞釋放炎癥因子。巨噬細胞是機體專職的吞噬細胞，其不僅吞噬入侵體內(nèi)的病菌，而且吞噬自身衰老的細胞及細胞碎片。不僅如此，巨噬細胞極容易被激活，釋放多種促炎因子。這些促炎因子作用于毛細血管，使得血管擴張，血管通透性增加，血液滲出，并且周圍細胞代謝加快，產(chǎn)熱增加，而促炎因子作用神經(jīng)末梢產(chǎn)生疼痛，最后出現(xiàn)炎癥的紅腫熱痛表現(xiàn)。

“CAR-T細胞所致的腫瘤細胞焦亡，使得細胞內(nèi)的能量分子ATP，被大量釋放，ATP強烈激活巨噬細胞，使得巨噬細胞大量釋放細胞因子，從而導(dǎo)致機體炎癥風(fēng)暴”，黃波說。神經(jīng)毒性也是CAR-T細胞治療的副作用，但它通常與CRS相隨相伴出現(xiàn)。“炎癥因子也是神經(jīng)毒性的一個誘因，如果能從根源上抑制CRS，相信對神經(jīng)毒性也會起到控制作用。”

多個環(huán)節(jié)可避免CRS發(fā)生

談到此項研究的未來應(yīng)用，黃波認為至少可以從三方面入手：第一，如果能從源頭上改變腫瘤細胞的死亡形式，使其從焦亡轉(zhuǎn)變?yōu)榈蛲觯@樣就可以從根源上控制CRS的發(fā)生；第二，消除ATP作用同樣也有可能成為抑制炎癥風(fēng)暴的治療手段；第三，采用藥物抑制巨噬細胞的活化，也能達到抑制炎癥風(fēng)暴的目的。

“這樣既不影響CAR-T細胞治療的效果，還能增強病人治療的安全性。同時，還可以對CRS發(fā)生以及嚴重程度給予預(yù)測，為患者選擇CAR-T細胞治療提供安全保障”，黃波說。這項研究工作不僅對當前的免疫細胞療法具有重要指導(dǎo)意義，還對自身免疫性疾病的發(fā)病機理以及正在興起的自身免疫性疾病的細胞療法，提供借鑒意義。

未來，該團隊將繼續(xù)深化研究，試圖解答腫瘤細胞如何逃過CAR-T細胞的殺傷，以及T細胞白血病為什么對CAR T細胞治療不敏感的科學(xué)問題。

據(jù)悉，此項工作是黃波團隊聯(lián)合國內(nèi)多家臨床醫(yī)院完成的，并獲得國家自然科學(xué)基金和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程的資助。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/ 10.1126/sciimmunol.aax7969

來源：中國科學(xué)報 作者：張思瑋